'Megamind', das ist der Name des durchtriebensten und brillantesten Bösewichts, der jemals auf der Erde sein Unwesen getrieben hat. Zufällig ist er aber auch der erfolgloseste. Im Laufe der Jahre hat Megamind (im englischen Original gesprochen von Comedy-Star Will Ferrell) immer wieder versucht, auf jede nur erdenkliche Weise die Stadt Metro City zu erobern. Doch jeder Versuch erwies sich als kolossaler Fehlschlag. Und zwar wegen eines maskierten Superhelden namens Metroman (Originalstimme von Brad Pitt), einem wahrhaft unbesiegbaren Helden - bis er von Megamind eines Tages bei der Vereitlung eines von dessen bösen Plänen tatsächlich getötet wird. Doch damit ist Megaminds Existenz jedes Sinnes beraubt! Ein Superbösewicht ohne Supergegenspieler? Undenkbar! Die Erfüllung all seiner Träume ist andererseits das Schlimmste, was ihm widerfahren konnte. Es gibt nur einen Weg aus dieser Sackgasse - Megamind erschafft einen neuen Gegenspieler mit größeren Superkräften, als Metroman sie jemals hatte: Titan (dem Schauspieler Jonah Hill aus 'Superbad' seine Stimme gibt). Die Sache hat nur einen Haken: Titan möchte die Welt nicht retten, er möchte sie zerstören. Und nur einer ist in der Lage, Titan daran zu hindern. Jetzt muss Megamind sich entscheiden: Kann er seine eigene teuflisch bösartige Kreation besiegen - und noch viel wichtiger - will er das überhaupt?